De nouveaux espoirs pour le traitement de la SLA

Alors que depuis 25 ans, un seul traitement, d’une efficacité limitée, a été autorisé contre cette maladie neurodégénérative incurable, de nouveaux médicaments, aux essais cliniques prometteurs, pourraient être disponibles pour les patients dans les prochains mois.

Egalement connue sous le nom de maladie de Charcot, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie dont on ne guérit pas aujourd’hui. Se déclarant à l’âge adulte (après 40 ans), elle évolue vers une paralysie progressive, puis complète, jusqu’au décès par arrêt des muscles de la respiration (1). Une fois la maladie diagnostiquée, les patients survivent en moyenne trois à cinq ans.

« Emprisonné par son propre corps »

Cette maladie neurodégénérative affecte les motoneurones qui commandent les muscles et dont la dégénérescence entraîne une paralysie. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les motoneurones contrôlant les muscles volontaires et involontaires se détériorent. Les personnes atteintes perdent progressivement la capacité d’effectuer des activités quotidiennes comme marcher, parler ou manger (2). Cette perte d’autonomie progressive limite non seulement le temps consacré au travail, aux relations sociales ou aux activités de loisir, mais affectent finalement les moindres gestes de la vie quotidienne, jusqu’à ceux, réflexes, de la vie biologique. Finalement, les nerfs qui contrôlent les muscles utilisés pour respirer sont affectés et les personnes atteintes de SLA ont besoin d’un ventilateur pour vivre, l’insuffisance respiratoire étant la principale cause de décès des malades.

« Trois lettres, SLA, entrent dans notre maison et nous font basculer dans la dégradation, le handicap lourd et l’atteinte de la dignité humaine », témoigne l’épouse d’un patient sur le site de l’association française ARSLA. « Nous sommes tétanisés en sortant du cabinet du neurologue. Nous savons que quelque chose d’énorme vient de nous tomber sur la tête, nous sommes montés malgré nous à bord d’un train fou qui ne pourra pas s’arrêter. Aucun traitement curatif, sauf un médicament qui retarde de quelques mois l’évolution de la maladie». Privés d’autonomie, beaucoup de malades se sentent « emprisonnés par leur propre corps ».

Dans 90 % des cas, les causes de la maladie sont inconnues ; on parle de SLA « sporadiques ». Dans 5 à 10 % des cas, la maladie est due à des mutations génétiques, héritées d’un membre de la famille ; on parle alors de SLA « familiale ». De nombreuses mutations génétiques ont été identifiées chez les patients atteints de la forme familiale, mais également dans les formes sporadiques. Et plus la recherche avance, plus il devient probable que la génétique joue également un rôle important dans la SLA sporadique (3).

Un besoin non satisfait de traitements efficaces

Même si des progrès ont été accomplis pour améliorer le confort des patients, il n’existe pas actuellement de traitement capable de stopper la progression de la maladie. Seul le Riluzole, autorisé en 1995 aux USA et en 1996 en Europe, est capable de prolonger la vie des malades de quelques mois. En Europe, aucun nouveau traitement n’a été approuvé depuis 24 ans.

Les options thérapeutiques actuelles se concentrent sur les soins de soutien au moyen d’appareils et d’accessoires fonctionnels, jugés incommodes et contraignants. L’absence de remède crée un besoin majeur non satisfait, confirmé notamment par l’enquête menée par l’ALS Association aux Etats-Unis (4). Partout dans le monde, les patients attendent des traitements efficaces qui ralentissent la progression de la maladie et aident aux fonctions respiratoire et musculaire. Une attente très grande, soulignée par la mobilisation des people pour le « Ice Bucket challenge », initié aux États-Unis en 2014.

Depuis l’autorisation du riluzole en 1995, aucun nouveau traitement n’a réussi à démontrer son efficacité dans les essais cliniques humains. Mais la donne pourrait bientôt changer. Des recherches médicales universitaires et des développements récents, menés par des laboratoires ou des biotechs, font en effet apparaître de réelles pistes d’espoir.

Biogen : de nouveaux traitements ciblant certaines formes génétiques de la SLA

En février 2019, le laboratoire américain Biogen a ainsi publié une lettre à la communauté SLA (Muscular Dystrophy Association) sur sa thérapie expérimentale, tofersen, un oligonucléotide antisens à l’étude pour le traitement d’une forme particulière de la maladie, liée à une mutation du gène SOD1 (5). Un sous-type de SLA familiale représentant 2 % de tous les cas de la maladie. Les données de l’analyse intermédiaire de l’essai de phase 1/2 ont été présentées le 7 mai 2019 lors de la réunion annuelle de l’American Academy of Neurology à Philadelphie, aux Etats-Unis.

« Sur les 38 personnes ayant reçu le médicament à l’étude, les 10 participants à l’essai qui ont reçu la dose la plus élevée (100 mg) sur une période de trois mois ont enregistré une réduction significative de la quantité de protéine SOD1 dans leur liquide céphalorachidien, explique Biogen. Ils ont également montré une tendance au ralentissement du déclin des fonctions clinique et respiratoire et de la force musculaire ». Des résultats initiaux encourageants qui doivent être confortés par des évaluations supplémentaires de l’efficacité et l’innocuité du tofersen dans une population plus importante et sur une plus longue durée. L’essai de phase 3 est en cours.

Biogen teste également un nouveau traitement (BIIB078) pour le traitement de la SLA liée au gène C9orf72, dont la mutation est la cause génétique la plus courante de la SLA – elle représente entre 25 % et 40 % de tous les cas de SLA familiale et environ 7 % des cas de la SLA sporadique, soit environ 10 % de l’ensemble des cas de SLA. Ce médicament potentiel entre dans un essai clinique de phase 1. Enfin, le laboratoire américain développe également une autre thérapie expérimentale (BIIB100) pour le traitement de la SLA due à des causes sporadiques, dont l’essai de phase 1 a débuté en juin 2019.

A l’inverse des deux premiers médicaments développés par Biogen, qui ciblent spécifiquement certaines mutations génétiques et donc seulement une petite partie des malades, le masitinib, un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase développé par la biotech française AB Science, est, lui, testé chez tous les patients SLA, qu’ils soient atteints d’une forme familiale ou sporadique de la maladie. Il ouvre des perspectives de réels progrès en ralentissant effectivement la maladie.

Masitinib : une nouvelle thérapie prometteuse bientôt autorisée ?

En juillet 2019, les résultats positifs – complets et examinés par des pairs – de l’étude clinique de phase 2/3 du masitinib dans la SLA ont été publiés dans la revue Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration (6). Cette étude a montré qu’administré oralement à la dose de 4,5 mg/kg/jour avec le riluzole, le masitinib apportait un bénéfice thérapeutique significatif pour les patients. Après 48 semaines de traitement, le masitinib a été capable de ralentir de 27 % la diminution du score fonctionnel des patients (ALSFRS-R) par rapport au riluzole seul. Il a aussi ralenti de 29 % la détérioration de la qualité de vie et de 22 % la dégradation de la fonction respiratoire, le tout avec une tolérance acceptable. La population étudiée était constituée de « progresseurs normaux », représentant environ 85 % de l’ensemble des patients atteints de SLA, avec des critères d’inclusion très larges, allant jusqu’aux malades atteints depuis trois ans et ayant déjà perdu certaines fonctionnalités physiques.

« Ces résultats représentent l’avancée la plus importante dans la recherche dans la SLA depuis les études du riluzole dans les années 1990 », estime le professeur Mamede de Carvalho, directeur de l’unité neuromusculaire de l’hôpital Lisboa-Norte. Pour le professeur Philippe Corcia, du service Neurologie du CHU de Tours, « ces résultats prometteurs suscitent l’espoir dans la communauté scientifique d’avoir un nouveau traitement pour cette maladie mortelle ».

Des recherches menées par une équipe universitaire internationale – Institut Pasteur de Montevideo, Université d’Alabama à Birmingham, Université de l’Oregon et Institut Imagine de Paris – et dont les résultats ont été publiés en octobre 2018 dans le Journal of Clinical Investigation Insight, ont également révélé un nouveau mécanisme pathogène de la SLA, lié à une infiltration de mastocytes et de neutrophiles, qui peut être ralenti par le masitinib, contribuant à diminuer la progression de la maladie et la détérioration de la fonction motrice (7, 8).

En décembre 2019, de nouveaux résultats, publiés dans la revue Glia, sont venus apporter une preuve convaincante d’un nouveau mécanisme inflammatoire dans la SLA, déclenché par les cellules de Schwann et également ciblé par le masitinib (9). Un nouveau mécanisme d’action, complémentaire de ceux déjà identifiés sur la microglie, les mastocytes et les neutrophiles, qui laisse penser aux scientifiques que le masitinib exerce un effet neuroprotecteur sur le système nerveux périphérique, expliquant ses effets thérapeutiques observés chez les malades de SLA.

Après avoir satisfait aux critères de la phase 3 des essais cliniques, ce nouveau traitement attend son autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis. Les patients atteints de la maladie ne peuvent qu’espérer que cette nouvelle solution thérapeutique pourra bientôt les soulager.

Philippe MOREAU
Usager du système de santé, retraité de la fonction publique